Rimegepant is 's werelds enige CGRP-receptorantagonist die gebruikmaakt van gepatenteerde technologie met oraal desintegrerende tabletten en is het eerste geneesmiddel ter wereld dat zowel voor de behandeling als de preventie van acute migraineaanvallen kan worden gebruikt.
Op 27 februari 2020 heeft de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) de commercialisering van remdesivir panicolsulfaat-tabletten onder de merknaam Nurtec® ODT goedgekeurd.
Tot op heden zijn de belangrijkste synthetische routes naar het actieve farmaceutische ingrediënt remepiride twee routes die zijn beschreven door de oorspronkelijke fabrikant, Bristol-Myers Squibb, waarbij gebruik wordt gemaakt van (6S,9R)-6-(2,3-difluorofenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-9-[[triisopropylsilyl]oxy]-5H-cycloheptatrienepyridin-5-on (verbinding 1) als uitgangsmateriaal.
Route 1: Remegapan wordt bereid via een zesstapsreactie die onder andere de volgende stappen omvat: reductie van de ketongroep met natriumboorhydride, chlorering van de hydroxylgroep met trifenylfosfine en N-chloorsuccinimide, substitutie van het chlooratoom met natriumazide, desiliconisatie met tetrabutylammoniumfluoride, koppeling en reductie van de azidegroep met trimethylfosfine. De route is hieronder weergegeven (Fig. 3):
Route 2: Met verbinding 1 als uitgangsmateriaal wordt remepam in drie stappen gesynthetiseerd (een éénstapsreactie van tetraisopropoxytitanium, aluminiumoxide en palladium op koolstof om het sleutelintermediair 2a te produceren, deprotectie om het sleutelintermediair 2b te produceren en koppeling). De route wordt hieronder weergegeven (Figuur 4):
Zoals blijkt uit de structuurformule, heeft het actieve farmaceutische ingrediënt Remegapan drie chirale centra. Het creëren van een chiraal amine op de 5-positie van cycloheptaan vormt een aanzienlijke uitdaging voor het opschalen van de productie van het actieve farmaceutische ingrediënt. Verder onderzoek zal zich richten op het verbeteren van het syntheseproces voor de belangrijkste tussenproducten 2a/2b.
Octrooi CN114957247A beschrijft een methode voor de bereiding van de belangrijke tussenproducten 2a/2b: uitgaande van verbinding 3a als uitgangsmateriaal vindt een stereoselectieve ringopeningsreactie plaats met een Lewis-reagens, waarbij verbinding 3b wordt gevormd. Deze ondergaat vervolgens een Suzuki-reactie, silanisering, substitutie en deprotectie, wat resulteert in het belangrijke tussenproduct 2b met een totale opbrengst van ongeveer 54%. De methode wordt hieronder weergegeven (Figuur 5):
Octrooi CN116768938A beschrijft een methode voor de bereiding van het sleutelintermediair 2a: uitgaande van de carbonylverbinding (4a) wordt intermediair 1 bereid door reductie, TIPS-bescherming en reactie met 2,3-difluorbroombenzeen. Intermediair 1 ondergaat een asymmetrische reductie-amineringsreactie onder invloed van een FeⅡ/EDTA-complexerende katalysator en vervolgens ammonolyse met 20% waterige ammoniak om het sleutelintermediair 2a te verkrijgen (Figuur 6a).
In een andere publicatie (Zhejiang Chemical Industry, 2022, 53(8). 13-18.) wordt een methode beschreven voor de bereiding van het sleutelintermediair 2b: met verbinding 2 als grondstof wordt het sleutelintermediair 2b verkregen via AlⅢ/EDTA-katalyse. De methode is als volgt (Fig. 6b):
De octrooien CN116640811A/CN116083385A beschrijven een methode voor de bereiding van de belangrijke tussenproducten 2a/2b: met verbinding 1/2 als uitgangsmateriaal worden de belangrijke chirale tussenproducten 2a/2b rechtstreeks gegenereerd via een éénstaps transaminasereactie. Dit proces heeft niet alleen een korte synthesestap, maar verbetert ook de chirale selectiviteit en de opbrengst van de belangrijke tussenproducten 2a/2b aanzienlijk. Bovendien wordt de bereidingsmethode gekenmerkt door milde reactieomstandigheden en veilige nabewerkingen, waardoor deze voldoet aan de eisen van de industriële productie (Fig. 7).
De chirale alcoholverbinding 4b is een precursor voor de belangrijke chirale amine-tussenproducten 2a/2b. Momenteel vallen de openbaar beschikbare syntheseroutes in twee categorieën: chemische en chemo-enzymatische.
In de literatuur (Organic Letters, 2012, 14(18): 4938–4941) beschreef het bedrijf dat het oorspronkelijke onderzoek uitvoerde een route voor de synthese van 4b via asymmetrische reductie: met dimethyl 2,3-pyridinedicarboxylaat (5a) als uitgangsmateriaal werd intermediair 4a verkregen via een Dieckmann-cyclisatie en decarboxylatiereactie, waarna de chirale alcoholverbinding werd gesynthetiseerd via asymmetrische reductie met behulp van een metaalkatalysator Rh-(R-Binapine)(COD)BF₄ met een conversie van 100% en ee≥99,9% (Fig. 8).
Aanvankelijk vermeldde het onderzoeksbedrijf in octrooi CN102066358B dat de diketonverbinding (4a) door middel van een enzymatische methode tot 4b werd gereduceerd, maar gaf geen specifieke informatie over de reactie; later werd in de literatuur (Organic Letters, 2012, 14(18):4938-4941) gerapporteerd dat de diketonverbinding onder katalyse van ketonreductase ES-KRED-119 tot 4b werd gereduceerd met een reactieopbrengst van 81% en een ee-waarde van 99,2% (Figuur 9).
De ketonreductase ES-KRED-119 die in de bovenstaande enzymatische methode werd gebruikt, werd aangeschaft bij Shangke Biopharmaceutical (Shanghai) Co., Ltd. Shangke Biopharmaceutical heeft het enzym gemodificeerd volgens octrooi CN202410502187.9, waardoor de substraatconcentratie 100 g/L kan bereiken.
Enzymatische asymmetrische reductie sluit beter aan bij de industriële eisen voor de synthese van chirale alcoholverbindingen (4b). Latere studies hebben zich gericht op het verbeteren van katalysatoren of het screenen en optimaliseren van ketonreductasen, wat hier niet in detail zal worden besproken.
[2] LEAHY DAVID K., FANG Y., CHAN COLLIN et al. Methode voor het produceren van de CGRP-receptorantagonist cycloheptapyridine: USA 8669368B2 [P]. 11.03.2014.
[3] Ruan Shiwen, Yang Gongchao, Zhang Wei, et al. Synthetische methoden voor rimegepant en zijn tussenproducten: China, 114957247A[P]. 2022-08-30.
[4] He Lingyun, Chen Binhui, Yu Yang. Methode voor het bereiden van ijzerkatalysator en tussenproduct van rimexam: China, 116768938A[P]. 2023-09-19.
[5] Lin Weikang. Voorlopig onderzoek naar de synthesetechnologie van de gefluorineerde chirale component van de CGRP-receptorantagonist Remegapan via de asymmetrische katalytische aminatiemethode [J]. Zhejiang Chemical Industry, 2022, 53(8):13-18.
[6] Hij Lingyun, Chen Binhui, Yu Yang. Methode voor het bereiden van rimexam-tussenproduct: China, 116640811A[P]. 25-08-2023.
[8] Ma Yulei, Jiao Xuecheng, Wang Zujian, et al. Zeer efficiënte synthese van belangrijke polymeer-tussenproducten met behulp van een gemodificeerde transaminase [J]. Organic Process Research and Development, 2022, 26(7):1971–1977.
[9] David K. Leahy, Yu Fan, Lopa V. Desai, et al. Efficiënte en schaalbare enantioselectieve synthese van CGRP-antagonisten [J]. Organic Letters, 2012, 14(18): 4938–4941.
Disclaimer: Dit artikel is overgenomen van Yaozhi.com. De afbeeldingen en tekst zijn auteursrechtelijk beschermd door de oorspronkelijke auteurs. Deze reproductie is uitsluitend bedoeld ter informatie en weerspiegelt niet de standpunten van dit platform. Mocht u vragen hebben over de inhoud, het auteursrecht of andere zaken, laat dan een bericht achter op dit platform. Wij zullen uw vraag zo spoedig mogelijk beantwoorden.
Copyright © 2009-2026 YAOZH.COM. Alle rechten voorbehouden. Registratienummer bij het Ministerie van Industrie en Informatietechnologie: ICP10200070-3
Licentienummer voor het aanbieden van telecommunicatiediensten met toegevoegde waarde via internet: YuB2-20120028. Kwalificatiebewijs voor het aanbieden van informatie over geneesmiddelen via internet: (Yu)-Commercial-2021-0017
Yaozhi-websites: Yaozhi.com | Yaozhi-nieuws | Yaozhi-lezingszaal | Yaozhi-media | Yaozhi-gegevens | Bedrijfskwalificaties | Neem contact met ons op
Copyright © 2009-2026 YAOZH.COM. Alle rechten voorbehouden. Registratienummer bij het Ministerie van Industrie en Informatietechnologie: ICP10200070-3
Geplaatst op: 23 januari 2026